Gerelateerde onderwerpen

Introductie

Overzicht van het bilirubine metabolisme
De afbraak van heam produceert bilirubine (een onoplosbaar afvalprodukt) en andere gal kleurstoffen. Bilirubine moet wateroplosbaar worden gemaakt om te worden uitgescheiden. Deze transformatie vind plaats in vijf stappen: aanmaak, plasma transport, opname door de lever, conjungatie, en excretie door het galwegsysteem.

• Aanmaak: Dagelijks wordt ongeveer 250 tot 350 mg ongeconjungeerd bilirubine aanemaakt; 70 tot 80% ontstaat uit de afbraak van degenererende rode bloedcellen, en 20 tot 30% (early-labeled bilirubine) is afkomstig van andere haem eiwitten in het beenmerg an de lever. Hemoglobine wordt afgebroken tot ijzer en biliverdine, wat wordt omgezet in bilirubine.
• Plasma transport: Ongeconjungeerd (indirect-reagerend) bilirubine is niet wateroplosbaar en wordt daarom in het plasma gebonden aan albumine. Het kan niet door de glomerulaire membraan passeren en uitgescheiden worden in de urine. De binding met albumine wordt zwakker onder zekere omstandigheden (bijv. acidose), en sommige stoffen (bijv. salicylaten, sommige antibiotica) competeren om de binding sites.
• Opname in de lever: De lever neemt bilirubine snel op, zonder het daaraan gebonden serum albumine.
• Conjungatie: Ongeconjungeerd bilirubine wordt in de lever geconjungeerd tot voornamelijk bilirubine diglucuronide, of geconungeerd (direct-reacting) bilirubine. Deze reactie, gekathalyseerd door het microsomale enzym glucuronyl transferase, maakt de bilirubine water oplosbaar.
• Excretie door het galwegsysteem: Miniscule canaliculi gevormd door aangrenzende hepatocyten komen in toenemende mate samen in galwegen, interlobulaire galgangen, en grotere lever afvoergangen. Buiten de porta hepatis komt de ductus hepaticus communis samen met de ductus cysticus om de ductus choledochus te vormen, welke in het duodenum draineert bij de papil van Vater.
• Geconjungeerd bilirubine wordt uitgescheiden in de Ductus choledochus met andere galbestanddelen. In de darmen wordt bilirubine door bacterieën gemetaboliseerd tot urobilinogeen, waarvan een groot deel weer verder wordt gemetaboliseerd tot stercobiline, wat de bruine kleur aan de faeces geeft. Bij een complete galweg obstructie verliest de faeces zijn normale kleur en wordt lichtgrijs (stopverfkleurige ontlasting). Een fractie van de bilirubine wordt gereabsorbeerd, geëxtraheerd door hepatocyten en weer uitgecheiden in het gal (enterohepatishce circulatie). Een klein deel wordt uitgescheiden in de urine. Omdat alleen geconjungeerd bilirubine wordt uitgescheiden in de urine en ongeconjugeerd bilirubine niet kan alleen geconjungeerde hyperbilirubinaemie (bijv. door hepatocellulaire of cholestase) bilirubinurie veroorzaken.

 

Oorzaken

Icterus kan veroorzaakt worden dooreen verhoogde aanmaak van bilirubine of een lever en galweg pathologie (hepatobiliaire icterus). Hepatobiliaire icterus kan veroorzaakt worden door hepatocellulaiere dysfunctie of cholestasis. Cholestasis kan intra- of extrahepatisch zijn.

Verhoogde aanmaak en hepatocellulaire ziekten, die de opname door de lever verminderen of de conjungatie van bilirubine verminderen, veroorzaken ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie. Verminderede gal excretie veroorzaakt geconjungeerde hyperbilirubinaemie. Hoewel deze mechanismen gescheiden lijken wordt icerus, met name icterus door hepatobilaire pathologie, in de praktijk door meerdere defecten veroorzaakt; het resultaat is dat het geconjungeerde en ongeconjungeerde bilirubine beiden verhoogd zijn (gemengde hyperbilirubinaemie).

Sporadisch komen er zekere stoornissen voor, die met name ongeconjungeerde of ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie veroorzaken. Ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie door een verhoogde bilirubine aanmaak kan veroorzaakt worden door hemolytische stoornissen; Stoornissen in de conjungatie van bilirubine kan veroorzaakt wordne door het syndroom van Gilbert (mild) en het syndroom van Crigler Najjar (ernstig).
Geconjungeerde hyperbilirubinaemie door verminderde excretie kan veroorzaakt worden door het syndroom van Dubin-Johnson. Geconjungeerde hyperbilirubinaemie door intrahepatische cholestasis kan veroorzaakt worden door hepatitis, medicijn toxiciteit, en alcoholische lever ziekte. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn primaire galweg cirrhose, cholestase bij zwangerschap en gemetastaseerde kanker. Geconjungeerde hyperbilirubinaemie door extrahepatische cholestase kan veroorzaat worden door een galsteen of doorpancreaskopcarcinoom. Minder veel voorkomende oorzaken omvatten een benigne strictuur van de ductus hepaticus communis (meestal gerelateerd aan eerdere chirurgie), ductaal carcinoom, pancreatitis of een pseudocyste van het pancreas, en scleroserende cholangitis.

Leverpathologie en galwegobstructie veroorzaken gewoonloijk meerdere defecten, waardoor het geconjungeerde en ongeconjungeerde serum bilirubine beiden verhoogd zijn.

 

Diagnose

Evaluatie van icterus moet er in eerste instantie op gericht zijn om uit te sluiten of er actueel sprake is van hepatobiliare ziekte. Hepatobiliaire icters kan veroorzaakt worden door cholestase of hepatocellulaire dysfunctie. Cholestase intra- of extrahepatisch zijn. De oorzaak van de icterus achterhalen wijst naar bepaalde diagnosen (bijv. heamolyse of syndroom van Gilbert als er geen sprake is van hepatobiliaire pathologie; virussen, toxines, hepatische manifestaties van systeemziekten, of primaire leveraandoeningen bij hepatocellulaire dysfunctie; galstenen bij extrahepatische cholestasis). Hoewel laboratorium en beeldvormende onderzoeken essentieel zijn, worden de meeste fouten gemaakt door inadequate klinische gegevens en teveel vertrouwen in test uitslagen.

Anamnese

Misselijkheid en braken voorafgand aan icterus wijst vaak een acute hepatitis of ductus obstructie met een galsteen aan; abdominale pijn of kolieken plijten voor het laatste. Geleidelijke ontwikkeling van anorexia en malaise is veelvoorkomend bij alcoholische leverziekte, chronishce hepatitis en kanker. Omdat de urine donkerder kan worden door hyperbilirubinaemie voordat de icterus zichtbaar is, is dit een betere indicator voor het begin van de hyperbilirubinaemie dan het ontstaan van de icterus.

Lichamelijk onderzoek

Milde icterus is het best te zien door de sclerae te onderzoeken in natuurlijk licht; het wordt meestal gedetecteerd wanneer het serum bilirubine de 34 tot 43 μmol/L bereikt. Milde icterus zonder donkere urine suggereert ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie (vaak veroorzaakt door haemolyse of het syndroom van Gilbert); ernstiger icterus of icterus mét donkere urine suggereert een hepatobiliair probleem. Tekenen van portale hypertensie of portaal-systemische encephalopathie, of huid en endocriene veranderingen, duiden op chronishce lever ziekte. Bij patiënten met hepatomegalie en ascites, kunnen verwijde venae jugulares duiden op hartfalen of constrictieve pericarditis. Cachexie en een ongewoonlijk harde of hobbelige lever duidt vaker op metastasen dan op cirrhose. Diffuse lymfadenopathie duidt op infectieuze mononucleose bij acute icterus, en lymfomen of leukemie bij chronische icterus. Hepatoplenomegalie zonder ander tekenen van lver ziekten kunnen veroorzaakt worden door een infiltratieve afwijking (bijv. Lyphomen, amyloidose of, in endemische gebieden, schistosomiasis of malaria), hoewel icterus bij dergelijke afwijkingen minimaal of zelfs afwezig is.

Aanvullend onderzoek

Aminotransferases en alkalische fosfatase spiegels moeten gemeten worden. Milde hyperbilirubinaemie (bijv. bilirubine < 51 μmol/L) met normale aminotransferase en alkalische fosfatase spiegels is vaak ongeconjungeerd (bijv. door heamolyse of het syndroom van Gilbert eerder dan door hepatobiliaire ziekte). Middelmatige of ernstige hyperbilirubinaemie, bilirubinurie, hoge alkalische fosfatase spiegels, of hoge aminotransferase spiegels suggereren hepatobiliare ziekte. Ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie wordt meestal bevestigd met bilirubine fractionering. Echter, omdat hyperbilirubinaemie veroorzaakt door enige vorm van hepatobiliare ziekte voor een groot deel geconjungeerd is, is bilirubine fractionering ongerechtvaardigd wanneer bij testuitslagen hepathobiliaire ziekte wordt vastgetseld.

Andere bloedtesten moeten selectief worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld, hepatitis serologie zou moeten worden verkregen bij verdenking op acute of chronische hepatitis, PT of INR bij verdenking op lever insufficiëntie, albumine en globuline spiegels bij verdenking op chronische leverziekten, en antimitochondriale antilichaam spiegels bij verdenking op primaire galwegcirrhose. In het geval van een geïsoleerde verhoging van het alkalische fosfatase moet γ‑glutamyl transpeptidase (GGT) worden aangevraagd; spiegels zijn verhoogd bij ziektes van de lever en galwegen maar niet als de hoge alkalische fosfatase spiegel veroorzaakt wordt door een beenmerg afwijking.

Bij ziekten van de lever en galwegen, helpt noch bilirubine fractionering, noch de mate van bilirubineverhoging om hepatocellulaire icterus te differentiëren van cholestatische icterus. Aminotranferase stijging > 500 eenheden wijzen in de richting van een hepatocellulaire oorzaak, zoals hepatitis of acute lever hypoxie; disproportionele stijgingen van het alkalische fosfatase (bijv. alkalische fosfatase > 3 keer normaal en aminotransferase < 200 eenheden) wijzen in de richting van cholestase. Lever infiltratie kan ook het alkalische fosfatase disproportioneel verhogen ten opzichte van aminotransferases, maar gewoonlijk stijgt het bilirubine slechts gering of helmaal niet.

Omdat pathologie van de lever en galwegen op zichzelf zelden bilirubine spiegels van > 513 μmol/L veroorzaken, demonstreren hogere spiegels meestal een combinatie van ernstige ziekte van de lever en galwegen en haemolyse of nier insufficiëntie. Lage albumine en hoge globuline spiegels duiden vaker op een chronische dan acute leverziekte. Een verhoogd PT of INR dat daalt na het geven van vitamine K (5 tot 10 mg IM voor 2 tot 3 dagen) wijst meer in de richting van cholestase dan hepatocellulaire ziekte, maar is niet pathognomisch.

Beeldvorming is het beste om infiltratieve en cholestatische oorzaken van icterus te diagnostiseren. Abdomiale echo, CT of MRI worden meestal als eerste verricht. Deze onderzoeken kunnen abnormaliteiten detecteren binnen de galboom en focale lever lesies, maar zijn minder acuraat in het vaststellen van verschillende hepatocelluclaire afwijkingen (bijv. hepatitis, cirrhose). In het geval van extrahepatische cholestase, voorzien endoscopische of magnetic resonance cholangiopancreatogrfaie (ERCP, MRCP) een accuratere methode om de gal boom te beoordelen.; ERCP laat ook behandeling van de obstructie toe (bijv. steen verwijdering, plaatsen van een stent bij strictuur).

Leverbiopsie is zelden nodig om icterus verder te diagnostiseren, maar kan bijdragen bij intrahepatishce cholestase en bij sommige vormen van hepatitis. Laparoscopie (peritoneoscopie) maakt directe inspektie van de lever en galblaas mogelijk, zonder het trauma van een volledige laparotomie. Bij onverklaarde cholestatische icterus is laparoscopie zo nu en dan geïndiceerd en een diagnostische laparotomie zelden.

 

Cholestatische geconjugeerde hyperbilirubinemie

Cholestase (obstructieve icterus) kan geconjungeerde hyperbilirubinaemie veroorzaken. Cholestase wordt veroorzaakt wanneer de galafvoer wordt belemmerd. De term cholestase wortd verkozen boven obstructieve icterus, omdat van mechanische obstructie niet altijd sprake is. Cholestase bij kinderen verschilt van cholestase bij andere leeftijden.

Oorzaken

Gal afvoer kan verhinderd worden op elk punt, van de hepatocytaire canaliculus tot de papil van Vater. Intrahepatische oorzaken omvatten hepatitis, drug toxixiteit, en alcoholische lever ziekte. Minder voorkomende oorzaken zijn galweg cirrhose, zwangerschaps cholestase en gemetastaseerde kanker. Extrahepatische oorzaken zijn onder andere een galsteenobstructie en pancreascarcinoom. Minder voorkomende oorzaken kunnen zijn een benigne strictuur van de ductus communis (meestal gerelateerd aan een operatie), ductaal carcinoom, pancreatitis of een pancreatische pseudocyste, en scleroserende cholangitis.

Pathofysiologie

Mechanismen zijn complex, zelfs bij mechanische obstructie. De pathofysiologische effecten zijn gerelateerd aan de afwezigheid van galbestanddelen (voornamelijk bilirubine, galzoutenen en lipiden) in de darmen en hun regurgitatie, welke in de systemische circulatie lekt. Ontlasting is meetsal bleek omdat er minder bilirubine in de darmen terecht komt. Afwezigheid van galzouten kan malabsorptie veroorzaken, wat leidt tot steatorroe en deficienties in de vetopblosbare vitamines (met name A, D en K); vitamine a deficienties kunnen de prothrombine spiegels verlagen. Bij langdurige cholestase kan vitamine D en Calcium malabsorbtie osteaoporose en osteomalacie veroorzaken. Bilirubineretentie veroorzaakt gemengde hyperbilirubinaemie. Een deel van het geconjungeerde bilirubine bereikt de urine en kleurt de urine donker. Hoge spiegels van circulerende galzouten worden geassocieerd met pruritus, maar veroorzaken deze wellicht niet. Cholesterol en fosfolipide retentie veroorzaakt hyperlipidaemie, ondanks de lipide malbasorptie hoewel verhoogde lever synthese en verlaagde plasma esterificatie van chiolesterol ook bijdragen); triglyceride spiegels zijn groetendeels onveranderd. De lipiden circuleren als een uniek , abnormaal, low density lipoproteïne, genaamd lipoproteïne X.

Diagnose

Evaluatie bestaat uit anamnese, lichamelijk onderzoek, en diagnostische testen. Onderscheid maken tussen intrahepatische en extrahepatische oorzaken is cruciaal.

Anamnese

Cholestase veroorzaakt icterus, donkere urine, lichte ontlasting, en gegeneraliseerde pruritus. Indien chronisch kan cholestase bloedingen veoorzaken (veroorzaakt door vitamine K malabsorptie) of botpijn (veroorzaakt door osteoporose door vitamine D en calcium malabsorptie). Abdominale pijn en systemische symptomen (bijv. Anorexia, overgeven, koorts) duiden meer op de onerliggende oorzaak dan de cholstase zelf. Symptomen van hepatitis, ernstige alcohol inname, of recent gebruik van cholestatische medicijnen duiden op intrahepatische cholestase. Rigors, koliekpijnen of typische pijn bij pancreas afwijkingen (bijv. Pancreascarcinoom) duidt op extrahepatische cholestase.

Lichamelijk onderzoek

Indien chronisch kan cholestase modderachtoge huidpigmentatie veroorzaken,  krabeffecten (door pruritus), of cutane lipide deposities (xanthelasmata of xanthomen). Tekenen van chronische hepatocellulaire ziekte (bijv. spider naevi, splenomegalie, ascites) duiden o pintra hepatische cholestase. Tekenen van cholecystitis duiden op extrahepatische cholestase.

Aanvullend onderzoek

Ongeacht de etiologie, stijgen de alkalische fosfatase spiegels karakterestiek, meer door verhoogde synthese dan door verminderde uitscheiding. Aminotransferse spiegels zijn meestal slechts matig verhoogd. Bilirubine spiegels zijn variabel. Om een hepatische oorzaak te bevestigen van een hoge alkalische fosfatase spiegel asl alle andere lverwaarden normaal zijn, wordt het γ‑glutamyl transpeptidase (GGT) gemeten. Als lever insuffiëntie wordt vermoed wordt de PT (meestal weergegeven als INR) gemeten. Noch alkalische fosfatase, noch bilirubine spiegels, echter, wijst op de oorzaak van cholestase. Andere laboratorium uitslagen kunnen de oorzaak van cholestase uitwijzen, maar slechts in enkele gevallen. Opvallende stijdingen in aminotransferase stijgingen duiden op een een hepatocellulaire oorzaak, maar kom af en toe ook voor bij hepatische cholestase, met name met een acute obstructie van de ductus communis door een galsteen. Hoge serum amylase spiegels komen niet veel voor, maar duiden op een ductus communs obstructie. De correctie van een verlengde PT of INR na toediening van vitamine K duidt op een extrahepatische obstructie, maar maar hepatocellulaire stoornissen kunnen hier ook op reageren. Aanwezigheid van antimitochondriale antilichamen wijst sterk in de richting van galweg cirrhose.

Beeldvormende onderzoeken van het galsysteem zijn essentieel. Echo, CT, en MRI zijn betrouwbaar in het opsporen van galweg dilatatie, wat meestal vorkomt na de eerste paar uur van symptomen, door mechanische obstructie. De onderliggende oorzaak van de obstructie kan ook zichtbaar worden; over het algemeen zijn galstenen betrouwbaarder te zien met echo en pancreas lesies met CT. Echo is meestal eerste keus vanwege zijn lagere kosten en gebrek aan ioniserende straling. Als met echo een mechanisme obstructie wordt ontdekt, maar geen oorzaak, wordt meestal een endoscopische of magnetic resonance cholangiopancreatografie (ERCP, MRCP) verricht. Diagnostische laparotomie is zelden geïndiceerd, als de extrahepatische obstructieprogressief is en er geen orrzaak kan worden gevonden met beeldvormende technieken.

Leverbiopsie is geindiceerd bij verdenking op intrahepatische cholestase als de diagnose niet duidelijk wordt van non-invasieve onderzoeken. Het geeft een risico op punctie van de galboom, wat een peritonitis kan veroorzaken, dooram moet dilatatie van de ducti altijd worden uitgesloten met echo of CT voor de biopsie.

 

Behandeling

Extrahepatische galwegobstructie vereist mechanische decompressie. Andere doelen behelzen de behandeling van de onderliggende oorzaak, symptomen, complicaties (bijv. vitamine malabsorptie). Decompressie van extrahepatiesche galwegobstructie vereist meetsal een laparatomie, endoscopie (bijv. voor verwijdering van galstenen) of, bij stricturen en gedeeltelijk geobstrueerde gebieden, de insertie van stents en drainage katheters. Bij obstructie veroorzaakt door inoperabele vormen van kanker, kunnen stents gewoonlijk transhepatisch of endoscopisch geplaatst worden voor drainage.

Pruritus verdwijnt meestal met behandeling van de onderliggende aandoening of met cholestyramine (Questran®) 2 tot 8 gram oraal, wat de galzouten in de darm bind. Cholestyramine is echter ineffectief bij complete galwegobstructie. Met uitzondering van ernstige hepatcellulaire schade verdwijnt hypothrombinaemie gewoonlijk na gebruik van phytonadione (vitamine K1) 5 tot 10 mg 1/dd voor 2 tot 3 dagen. Calcium envitamine D supplementen, met of zonder bisfosfonaten, vertragen het proces van osteoporose slechts gering bij langdurige irreversibele cholestase. Vitamine A supplementen voorkomen deficiëntie, en ernstige steatorroe kan worden geminimaliseerd door wat van het vet in het dieet te vervangen door medium-chain triglycerides.

Non-cholestatische geconjugeerde hyperbilirubinemie

Stoornissen van het bilirubine metabolisme, die geconjungeerde hyperbilirubineamie zonder cholestase veroorzaken, vertonen geen symptomen ofgevolgen behalve icterus. In tegenstelling tot ongeconjungeerde hyperbilirubinaemiekan bij het syndroom van Gilbert bilirubine in de urine voorkomen. Aminotransferrase en alkalische fosfatase spiegels zijn meestal normaal. Behandeling is niet nodig.

• Syndroom van Dubin- Johnson: Deze zeldzame autosomaal resessieve aandoening gaat gepaard met vermiderde excretie van bilirubine glucoronides. Het wordt meestal gediagnostiseerd doormiddel van leverbiopsie; de lever is diep gekleurd als resultaat van een intracellulaire melanine-achtige substantie maar is voorst histologisch normaal.
• Rotor’s syndroom: deze zeldzame aandoening is klinische gelijk aan het syndroom van Dubin-Johnson, maar de lever is niet gepigmenteerd, en andere subtiele metabole verschillen zijn aanwezig.

 

Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie

Ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie is een stoornis van het bilirubine metabolisme, bestaande uit overproductie of een defecte conjungatie van bilirubine.

• Haemolyse
  Rode bloedcel Haemolyse is de meest frequent klinisch relevante oorzaak van bilirubine formatie. Alhoewel de normale lever een exces aan bilirubine kan conjungeren, kan haemolyse het serumbilirubine verhogen naar een te hoge hoeveelheid. Maar toch stijgt zelden, zelfs bij stevige haemolyse, het serum bilirubine > 86 μmol/L. Haemolyse gecombineerd met een leverziekte kan echter hogere spiegels veroorzaken; in deze gevallen, wordt ook de gal excretie door de canaliculi beperkt, waardoor een geconjungeerde hyperbilirubinaemie kan ontstaan (zie: Haemolytische anemie).
• Syndroom van Gilbert
  Het syndroom van Gilbert is vermoedelijk een levenslange aandoening, waarvan de enige significante abnormaliteit een asymptomatische, milde  ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie is. Het kan worden verward met chronisch hepatitis of met andere stoornissen. Het syndroom van Gilbert betreft ongeveer 5% van de mensen. Hoewel familieleden aangedaan kunnen zijn, is het moeilijk om een duidelijk genetisch patroon te ontdekken. De pathogenese zou betrekking kunnen hebben op complexe defecten in de bilirubine opname in de lever. Glucuronyl transferase activiteit is laag, hoewel niet zo laag als in het Crigler-Najjar syndroom type I. Bij veel patiënten is de rodebleodcel afbraak ook licht versneld, maar deze versnelling verklaart niet de hyperbilirubinaemie. De lever histologie is normaal. Het syndroom van Gilbert wordt meetsal ontdekt bij jong-volwassenen bij toeval als een verhoogde bilirubine wordt gevonden, dat meestal fluctueert tussen de 34 and 86 μmol/L en heeft de neiging te stijgen met vasten en andere stressoren. Het syndroom van Gilbert wordt onderscheiden van hepatitis door fractioneren, dat voornamelijk ongeconjungeerd bilirubine laat zien, voor de rest normale leverfunctie uitslagen, en de afwezigheid van bilirubine in de urine. Het wordt gedifferentieerd van haemolyse door de afwezigheid van anaemie en reticulocytose. Behandeling is niet noodzakelijk. Patiënten moeten ervan verzekerd worden dat ze geen leverziekte hebben.
• Crigler-Najjar syndroom
  Deze zeldzame erfelijke aandoening wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym glucuronyl transferase patiënten met autosomaal ressecieve type I (compleet) ziekte hebben ernstige hyperbilirubinaemie. Zij sterven meestal aan kernicterus, bij de leeftijd van 1 jaar, maar kunnen overleven tot in de volwassen leeftijd De behandeling bestaat uit fototherapie en lever transplantatie. Patiënten met de autosomaal dominante type II (partieel) ziekte (met een variable pnetrantie) hebben vaak minder ernstige hyperbilirubinaemie (< 342 μmol/L) en groeien meestal op in volwassenheid zonder neurologische schade. Phenobarbital  1.5 tot 2 mg/kg oraal, wat het gedeeltelijk deficiente glucuronyl transferase induceert, kan effectief zijn.
• Primaire shunt hyperbilirubinaemie
  Deze zeldzame familiaire, benigne aandoening wordt geassocieerd met de overproducktie van early-labeled bilirubine.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016